杨恒林     云南省疟疾防治研究所  思茅  665000

全文发表于《中国寄生虫病防治杂志》1990年3卷2期150-151页

 

自1961年Moore等在南美洲首次发现抗氯喹恶性疟以来，相继在亚洲、非洲发现抗氯喹恶性疟。70年代后期国内外又陆续发现抗氯喹恶性疟对其他一些抗疟药(包括复方合剂) 产生不同程度抗性，对新抗疟药亦有抗性征兆。抗药性疟疾的出现与扩散严重的阻碍了抗疟规划的进程。对此我国疟疾工作者十分重视，进行了大量的调查研究工作，取得了一定进展。

一、我国抗氯喹恶性疟的地理分布

国内于1973年在云南南部的耿马县首次发现抗氯喹恶性疟。以后相继在海南的崖县(1974)、乐东县(1975)及云南的保山(1975)、孟连(1979)等地证实有抗氯喹恶性疟的分布。以上调查均采用临床观察法。1980年以来采用体外微量法与体内临床观察法作对照，在全国有恶性疟流行的8省23个县进行了抽样调查，结果证实云南、海南、广西、贵州、江苏、河南、安徽、福建各省均存在抗氯喹恶性疟，其抗性程度最高的是云南的西南部及海南。海南近10年来对残存恶性疟的乐东、崖县、东方、白沙、保亭、琼县、陵水、万宁、儋县及琼海县进行了调查，结果证实以上各县均有抗氯喹恶性疟的分布，平均抗性率为57.2%(929/1624)。云南的调查结果亦先后证实耿马、保山、瑞丽、陇川、畹町、孟连、景洪、勐腊、玉溪各县均存在抗氯喹恶性疟。提示抗氯喹恶性疟已遍及我国的主要恶性疟流行区。

二、抗性程度与变化趋势

1983年在首次发现抗氯喹恶性疟而一直未停用氯喹的耿马县的调查结果发现，抗性程度明显高于10年前。对同一地区中国边民和缅甸边民含虫血样的测定结果显示抗性程度有明显差异，半数有效量(ED₅₀)分别为69nM和153nM，其原因与测定时我国边民已停用氯喹4年，而缅甸边民一直未停用氯喹有关。管惟滨等报道抗氯喹恶性疟原虫体外培养17d不加氯喹刺激，抗性程度可从7倍下降至3.4倍，张坤炎等现场测定结果证实海南恶性疟原虫的ED₅₀已从120nM下降至停药4年后的90nM。云南南部恶性疟的测定结果亦证实ED₅₀已从260nM(1981)下降至131nM (1988) 。以上结果初步说明：恶性疟原虫一旦对氯喹产生抗性，只要不消除药物压力，抗性程度就会不断上升或一直维持在较高水平。相反只要有计划的停用氯喹和其它4-氨基喹啉类药物，抗性程度就会随药物压力的消失而逐渐下降。至于能否完全复敏有待于进一步研究。[NextPage]

三、抗氯喹恶性疟原虫对其他抗疟药的敏感性

冯崇英等(1982)用复方硝喹片(每片含硝喹及氨苯砚各12.5mg)治疗抗氯喹恶性疟9例，其中2例在用药后28d内复燃。黄在松等用双咯喹1000mg、800mg治疗恶性疟26例，分别有5和3例在用药后30d内复燃。1984年王付宣等用蒿甲醚600mg治疗云南南部恶性疟，发现有20%(6/30)的病例复燃。标准剂量的喹派治疗海南恶性疟亦有15%的病例在用药后30d内复燃。张坤炎等(1986)体外测定证实海南部分恶性疟原虫对氨酚喹、喹哌有抗性。虽未发现抗甲氟喹恶性疟原虫，但ED₅₀已基本接近抗性水平。1988年我们在云南南部体外测定时在20例中发现有4例恶性疟原虫对青蒿琥酯有低度抗性；在24例中亦发现有1例对咯萘啶有抗性。车立刚等用1200mg磷酸咯萘啶治疗云南南部恶性疟亦发现15%的病例在用药后28d内复燃。

以上体内临床观察法与WHO推荐的氯喹敏感性观察法(4周法)基本相同，若按氯喹敏感性判断标准，所有复燃病例似可定为Ⅰ级抗性(RI)。结合体外测定结果似可说明：我国抗氯喹恶性疟不仅对常用抗疟药产生了不同程度的抗性，而且对新抗疟药亦有抗性征兆。对此应引起足够的重视。

四、抗药性疟疾的化疗进展

70年代中期前，对抗疟药的临床观察多采用一周法，随着药物抗性的出现和发展，一周法已不能客观评价药效。70年代后期以来，多数疟疾工作者除考虑药物本身特性外，主要参照WHO的4周法进行观察。疗效考核一般按即时疗效与根治效果和对配子体的作用进行综合性考核。由于疟原虫抗性的初始阶段主要表现为RI，因此根治效果的考核越来越受到重视。

自发现抗氯喹恶性疟以来，对多种抗疟药进行了大量临床观察。结果初步表明单用硝喹、喹派、双咯喹、防Ⅱ治疗恶性疟疗效欠佳，对新药青蒿素蒿甲醚、甲氟喹、咯萘啶亦有抗性征兆。在药物配伍使用方面取得了较大进展。蔡贤铮等用青蒿素3.3ml一次肌注，同时服防II4片，伯喹4片，治疗海南恶性疟其疗效明显优于单用青蒿素组。王付宣等用蒿甲醚300mg一次肌注，同时伍用防Ⅱ4片，强的松20mg 治疗滇南恶性疟68例，即时疗效与单用组相似；根治效果明显优于单用组(24/30)。王章焕等的观察结果亦然。庞学坚等在海南一次肌注蒿甲醚300mg，分别伍用防Ⅱ4片，伯喹4片；磺胺多辛1000mg，硝喹100mg。另用蒿甲醚复方片(每片含蒿甲醚750mg，磺胺多辛250mg，乙胺嘧啶17.5mg)治疗恶性疟，除复方片组有1例复燃外，其他三组根治率均高达100%。

动物实验表明磷酸咯萘啶对鼠抗氯喹恶性疟无交叉抗性。车立刚等体外测定亦证实云南抗氯喹恶性疟对咯萘啶无交叉抗性。嗣后用咯萘啶(咯)1200mg与磺胺多辛(磺)1000mg，伯喹45mg治疗恶性疟48例，即时疗效与单方组(咯120mg)相似；根治效果明显优于单方组。此后我们又对3个不同剂量配方组进行了对比观察，结果表明咯1200mg，磺1500mg伯67.5mg组和咯1250mg，磺1250mg、伯56.25mg组的根治效果和对配子体的杀灭作用明显优于咯1000mg、磺1000mg、伯45mg组。黄在松等用咯1200mg、磺500mg乙胺嘧啶(乙)20mg治疗海南恶性疟的结果显示其根治效果明显优于单方(咯1200mg)，且发现咯500mg与磺1000mg或1500mg，乙50mg或75mg两组的根治效果亦高达100%。车立刚等在滇南用咯800mg，磺1000mg、乙50mg 治疗恶性疟，即时疗效与海南相似，根治效果明显低于海南。感染媒介按蚊的实验表明以上咯/磺/ 乙配方均不能抑制恶性疟配子体对按蚊的感染，而磺/咯/伯配方可有效的抑制感染。[NextPage]

黄祺林等用氨酚喹1800mg分别与磺胺多辛1500mg和磺胺多辛1500mg、乙胺嘧啶75mg治疗海南恶性疟的结果亦显示，以上两复方组的根治效果(100%、95%) 明显优于单用氨酚喹组(65.3%)。

以上大量药物临床研究与体外药敏试验表明：恰当的配伍用药不仅可提高对抗氯喹恶性疟的根治疗效，而且还能有效的阻断传播。有利于防止抗性株的扩散， 延缓和防止抗氯喹恶性疟原虫对其他抗疟药产生抗性。从克服抗性，保护新抗疟药的角度讲，配伍用药不失为一种较好方法，应予提倡。

结语  近年来在原虫抗性起因、监测方法、化学治疗等方面取得了一定进展。另一方面抗氯喹恶性疟仍在扩散，对4-氨基喹啉外的抗性病例仍在不断出现。要从根本上解决抗性问题，不仅需要加强抗性机理、药物敏感性监测方法、替代药物及现有抗疟药使用方法的研究，而且还需加强媒介防制、健康保护、卫生防病教育、提高民众的自我保健意识等。

参考文献略

 

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